17 Nisan Dünya Hemofili Günü nedeniyle gerçekleştirilen programda
Başkent Üniversitesi Konya Uygulama ve Araştırma Merkezi Onkoloji Bölümü Öğretim Üyesi Doç. Dr. Ali KUTLUCAN Hemofili de Son Gelişmeler konusunu sunmuştur.

HEMOFİLİDE SON GELİŞMELER

 

§  Hemofili A ve B kalıtsal kanama hastalıklarıdır.

§  Tedavisi, eksik olan faktörlerin profilaktif olarak yada kanama sırasında replasmanı şeklindedir.

§  Replasman tedavisi düzenli kullanılsa bile;  ciddi kanamalar, ilerleyici eklem hasarı,  inhibitör gelişimi, tedavinin uygulama zorluğu gibi problemler hala önemli sorunlardır.

Bu zorluklar ve problemler nedeniyle; birçok yeni tedavi ve koruma çalışmaları devam etmektedir

 

YENİ TEDAVİLERDEKİ HEDEFLER

§  Daha kolay uygulanabilir yöntemler

§  Yarı ömrü uzun replasman tedavileri

§  Etkinliğin artırılması

§  İnhibitör gelişiminin engellenebilmesi hedeflenmektedir.

§  Son 5 yılda;

§  daha az sıklıkta infüzyon gerektiren,

§  daha iyi hemostatik kontroller sağlayan

§  Uygulaması daha kolay olan

 

§  yarı ömrü uzun ürünler FDA onayı almıştır.

YAKIN ZAMANDA ONAYLANAN VE BEKLENEN FVIII İLAÇLARI

 

EFMOROCTOCOG ALFA (ELOCTATE)

§  IgG1’in Fc kısmı ile birleştirilmiş rFVIII’dir   (rFVIII-Fc).

§  Modifiye tedavilere göre yarı ömrü 1.5-1.7 kat uzamıştır.

§  İntravenöz kullanılan, 4. kuşak FVIII’dir.

§  Haftada 2 gün kullanılabilir.

§  Profilaksi, kanama tedavisi, perioperatif uygulama için FDA onayı almıştır.

 

§

OCTOCOG ALFA (ADYNOVATE)

§  PEG molekülleri ile yarı ömrü 1.4-1.5 kat artırılmıştır.

§  Ağır hemofili A’da, haftada 2 gün intravenöz kullanılma imkanı sağlamıştır.

§  2015’de FDA onayı almıştır.

TUROCTOCOG ALFA (NOVOEİGHT)

§  glikopPEGile edilmiş uzun ömürlü rFVIII’dir.

§

§  Plazma yarı ömrü 1.6 kat uzundur.

§  175 hastanın dahil edildiğiçalışmada;                   75 IU/kg’dan, haftada bir ????, intravenöz uygulamada etkili olduğu görülmüş.

§  Hayvanlarda SC, klinik çalışmalarda IV kullanılmış.

§  İleri çalışmalarda insanlarda SC !!!!

§  FDA onaylıdır.

§

YAKIN ZAMANDA ONAYLANAN VE BEKLENEN FIX İLAÇLARI

 

EFTRENONACOG ALFA (ALPROLİX)

§  Monomerik insan Ig’inin Fc kısmı ile, FIX’un birleştirilmesi ile oluşan rFIX’dur.

§  Modifiye FIX’lara göre yarı ömrü 3-5 kat uzun olup, 54-90 saat yarı ömrü vardır.

§  IV kullanılır. Haftada bir kullanılabilir

§  Profilaksi, kanama tedavisi ve perioperatif kullanımı FDA onaylıdır (2014).

ALBUTREPONENACOG ALFA (IDELVİON)

§  Rec-faktör IX‘u, rec-albümine bağlayan bir füzyon proteinidir.

§  Hemofili B’de haftada bir uygulama ile yaşam kalitesini belirgin artırmıştır.

§  IV kullanılır

§  Profilaksi, kanama tedavisi ve perioperatif kullanımı FDA onaylıdır (2016)

 

FAKTÖR DIŞI YENİ AJANLAR

Yeni Terapotik Ajan	Etki Mekanizması	Uygulama Alanı	Klinik Gelişim Durumu
Emicizumab	Bispecific antibody to FX and FIXa	Hemophilia A with and without inhibitors	FDA approved
BS027125	Bispecific antibody to FX and FIXa	Hemophilia A with and without inhibitors	Pre-clinical
Fitusiran	siRNA knockdown of Antithrombin	Cross Segment	Phase 3
Concizumab	Monoclonal antibody against TFPI	Cross Segment	Phase 2
PF-06741086	Monoclonal antibody against TFPI	Cross segment	Phase 2
BAY1093884	Monoclonal antibody against TFPI	Cross Segment	Phase 1
SerpinPC	Serine protease inhibitor of APC	Cross Segment	Pre-clinical
HAPC1573	Monoclonal antibody against APC	Cross Segment	Pre-clinical
PS siRNA	siRNA knockdown of PS	Cross Segment	Pre-clincal

 

EMİCİZUMAB (HEMLİBRA)

§  Subkutan uygulanan, non-faktör preparattır.

§  Bisipesifik Antikor olup, F9-10 arasında köprü oluşturarak F8 eksikliğini ortadan kaldırmış olur

§  İnhibitör geliştirmesi beklenmez.

§  Akut kanamada kullanılamaz !!!!!

§  FDA tarafından tüm hemofili Hemofili A hastalarında, profilaksi için onaylanmıştır.

 

EMİCİZUMAB

§  4 hafta boyunca 3 mg/kg/hafta yükleme dozu …..

sonra 1,5 mg/kg/hafta YADA

2 haftada bir 3 mg/kg  YADA

4 haftada bir 6 mg/kg uygulanır.

§  Sağlık Bakanlığına başvuru yapılmış olup, onay beklenmektedir.

 

GEN TEDAVİSİ

§  Hemofilide gen tedavisi çok etkili olabilir.                      Çünkü faktör düzeyindeki çok küçük artışlar bile tedaviyi çok kolaylaştırabilir.

§  Ancak çalışmalarda yanıtlar değişkendir.

§  İnhibitörlü hastalarda şuan için uygulanmamaktadır.

§  Uzun süreli veriler olmaması, vektörle ilgili problemler olması nedeniyle gönüllülük oranı sıkıntılıdır.

Hemofili A

§  Ağır hemofilili, 3 farklı gruptaki, 9 erkeğe, insan FVIII’i kodlayan gen bölgesi içeren molekül, AAV-5 vektörü aracılığı ile, damar içine, tek sefer verilmiş (2017).

§  Yüksek dozda gen bölgesi enjekte edilen 7 hastanın,        1 yıllık faktör düzeyleri;                                                     6 hastada >50 IU/dl, 1 hastada >5 IU/dl olmuş ve ortalama kanama sayısı 16’dan 1’e düşmüş.

§  Düşük ve orta dozda ekjekte edilen birer hastada ise F8 düzeyi < 3 IU/dl saptanmış

§  Hastalarda karaciğer enzimlerinde hafif artış gözlenmiş

2003 yılında, insan FVIII ekspresyonu için retrovirüs  vektörlü tedavi uygulanmış.

FVIII ihtiyacı: 5 hastada azalmış,

3 hastada artmış,

hastada aynı kalmış.

Hemofili B

§  2017 sonu – 2018 başında 2 çalışma yayınlandı:

İlk Çalışmada (2017):

§  Faktör düzeyi <%2 olan 10 erkek hastaya;       AAV virüsü ile FIX geni uygulanmış.

§  Faktör düzeyi ortalaması %33.7 (14-81) olmuş,  kanama sayısı yılda 11.1’den 0.4’e düşmüş.

§  Ciddi yan etki gözlenmemiş.

İkinci çalışmada (2018):

§  Yine bazal faktör IX düzeyi <% 2 olan 10 erkek hastaya faktör IX geni, AAV-5 vektörü ile,         2 farklı dozda uygulanmış

§  Yüksek doz grubunda ortalama faktör seviyesi %6.9 olmuş ve kanama sayısı yılda ortalama 3’ten 0,9’a düşmüş.

§  Ciddi yan etki gözlenmemiş.

HEMOFİLİ  A ve B  İÇİN:

§  Gen tedavisine yönelik Faz 1-2-3 çalışmalar devam etmektedir.

§  Farklı viral vektörlerle çalışmalar yapılmakta olup, yan etkisi olmayan/en az olan tedaviler denenmektedir.

Sonuç

Yakın bir gelecekte

§  Kanama oranını çok azaltacak

§  Daha uzun etkili

§  Kullanımı daha kolay

§  İnhibitör gelişimi az olan / olmayan

tedavi seçenekleri kullanılacak gibi görünmektedir.